Publikacje naukowe

Drugi filar funkcjonalny grasicy; funkcje dokrewne i tymoterapia

Nadrzędna funkcja grasicy – ścisła selekcja tymocytów i umożliwienie dojrzewania w pełni funkcjonalnych limfocytów T realizowana jest w początkowych etapach życia organizmu. Swoiste „uzbrojenie” układu immunologicznego wysoko wyspecjalizowanymi komórkami grasiczozależnymi nastąpić musi jeszcze przed momentem porodu. Tylko wówczas, młody organizm pozostaje w pełni przygotowany na nadciągającą presję antygenową.



Funkcjonalne splątanie

Właściwe dojrzewanie limfocytów T zaczyna się jednak przed etapem ich selekcji. Niedojrzałe tymocyty eksponowane są na oddziaływanie czynników białkowych, które uruchamiają biochemiczną kaskadę przygotowującą limfocyty do późniejszych etapów, indukując między innymi syntezę niezbędnych receptorów. Czynniki te; dokrewne substancje białkowe o charakterze hormonalnym, produkowane przez grasicę okazują się być kluczowe dla dojrzewania tymocytów zanim trafią one do grasicy.

To sprzężenie funkcjonalne okazuje się być bezwzględne; ponieważ selekcja limfocytów w grasicy nie może się odbywać bez selekcjonowanego materiału, a materiał ten stanowią dojrzewające pod wpływem hormonów grasicy tymocyty; przy braku aktywności hormonalnej muszą zarazem zostać zablokowane także pozostałe funkcje grasicy.

Tym samym, odkrycie i scharakteryzowanie w latach osiemdziesiątych hormonów grasicy stanowiło kolejny przełom poznawczy; okazało się bowiem, że funkcja dokrewna grasicy, realizowana przez cały okres życia organizmu stanowi jeden z fundamentów osobniczej immunoregulacji. Zapobieganie jej zachwianiu stało się celem nowych metod terapeutycznych określanych mianem immunokorekcji. Jedną z istotniejszych metod immunokorekcyjnych jest tymoterapia, w której potencjał wynikający z atrybutów czynnościowych hormonów grasicy wykorzystywany jest w celu wzmocnienia ogólnej odpowiedzi immunologicznej, czego zasadność znalazła do tej pory szerokie potwierdzenie kliniczne.

Hormony grasicy

Spośród głównych grup hormonów tarczycy wyróżnić można tymozyny, tyreotropinę, tyroksynę, tymulinę i grasiczy czynnik humoralny.

  • Grupa tymozyn jest najlepiej poznaną i scharakteryzowaną grupą peptydów i polipeptydów wytwarzaną przez nabłonkowe komórki grasicy. Zwłaszcza tymozyna alfa oraz tymozyna Beta wykazują szeroki potencjalny zakres właściwości terapeutycznych opisany w kolejnym podrozdziale,
  • Tymopoetyna – aktywny hormonalnie polipeptyd grasicy przyspieszający dojrzewanie limfocytów T, wzmagający limfopoezę i zapobiegający nużliwości mięśniowej,
  • Tymulina – krótki, złożony z dziewięciu aminokwasów peptyd zaangażowany głównie w proces różnicowania limfocytów oraz dojrzewanie limfocytów T poprzedzające etap ich selekcji w grasicy,
  • Grasiczy czynnik humoralny (THF) – prócz funkcji analogicznych do innych hormonów grasicy, wydaje się mieć istotny i pozytywny wpływ na odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciwko wirusom.

Wspólną funkcją hormonów grasicy jest zatem ich udział w dojrzewaniu i różnicowaniu limfocytów. Hormony grasicy, oddziaływując na pojedynczą populację białych krwinek są w stanie modulować działanie całego układu odpornościowej odpowiedzi komórkowej. Kluczowe dla zrozumienia tego mechanizmu jest hierarchiczne zorganizowanie pionu odpowiedzi immunologicznej. Czynnościowa, jakościowa i ilościowa normalizacja populacji limfocytów grasiczozależnych staje się przyczynkiem korekcji czynnościowej podporządkowanych im komórek.

Poprawie ulegają zatem efektorowe funkcje produkujących przeciwciała limfocytów B, aktywność cytotoksyczna komórek NK, jak i aktywność immunogenna komórek prezentujących antygen, takich jak komórki dendrytyczne, monocyty czy makrofagi.

Immunokorekcyjne działanie hormonów grasicy odnosi się więc do całego pionu wykonawczego komórkowej odpowiedzi immunologicznej, którego integralność jest dla całego systemu odpornościowego kluczowa. Cecha ta stała się naturalnym przyczynkiem poszukiwania terapeutycznych zastosowań hormonów grasicy. Za sprawą pionierskich badań wybitnego lekarza i naukowca, profesora Juliana Aleksandrowicza, Polska została pionierem badań w tym zakresie w skali globalnej.

Potencjał terapeutyczny hormonów grasicy – Thymus Factor X

Z powodu stosunkowo prostej i ewolucyjnie konserwatywnej budowy wyizolowanych hormonów grasicy, powiodła się próba wykorzystania odzwierzęcych ich analogów. Czynnikiem to umożliwiającym była niezmienność kluczowego, krótkiego fragmentu łańcucha peptydowego, w obrębie którego sekwencja aminokwasów odpowiednika produkowanego przez grasicę cielęcą pozostaje w pełni rozpoznawalna dla komórek w organizmie człowieka.

Cecha ta wiąże się z bardzo istotnym brakiem immunogenności – białka będące produktem biosyntezy w organizmie cieląt nie są przez ludzki system odpornościowy rozpoznawane jako obce; nie zostaje zatem uruchomiona wobec nich odpowiedź immunologiczna.

Sama natura peptydowa hormonów ułatwia z kolei naturalne pozbywanie się ich z organizmu. Jako białka, narażone są na bardzo szybką degradację przez zespół proteaz – powszechnej grupy enzymów, których zadaniem jest degradacja tych makrocząstek do pojedynczych aminokwasów. Właściwość ta – mimo iż powszechnie uważana jest za wadę ograniczającą skuteczność terapeutyczną leków biologicznych – staje się w tym przypadku walorem. Dzieje się tak, ponieważ znamienna sekwencja zmian ilościowych, jakościowych i czynnościowych w obrębie populacji limfocytów T nie jest indukowana pojedynczym wzrostem stężenia grasiczych hormonów, ale regularnym ich stosowaniu in vivo; a zatem cyklicznością sygnałów hormonalnych.

Co potwierdzono później kliniczne, wyeliminowany został tym samym główny problem nie tylko leków pochodzenia odzwierzęcego, ale i leków w ogóle – podawanie wysokooczyszczonego ekstraktu grasicy według koncepcji prof. J. Aleksandrowicza w oparciu o proces technologiczny wdrożony przez dr. J. Czarneckiego okazało się być pozbawione skutków ubocznych. Fakt ten, wraz z popartą badaniami klinicznymi skutecznością, umożliwił rejestrację jednego z pierwszych polskich leków – TFX (Thymus Factor X).

Na przestrzeni lat, TFX testowany był w szerokim panelu badań klinicznych. Zaobserwowano między innymi znaczny spadek podatności na infekcje górnych dróg oddechowych i poprawę parametrów odporności komórkowej u dorosłych poddanych tymoterapii.

Interesujące wyniki uzyskano również w próbach, w których testowano odpowiedź przeciwwirusową. Poprawę stanu klinicznego odnotowano u pacjentów z opryszczką (herpes simplex), półpaścem (herpes zoster) oraz pacjentek z nawracającym brodawczakiem dróg rodnych. Najbardziej zaskakujące było jednak istotne statystycznie zahamowanie rozwoju choroby u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zastosowanie hormonów grasicy znacznie opóźniało wystąpienie pełnoobjawowego zespołu klinicznego AIDS.

Zrealizowaną z sukcesem koncepcją okazało się również skojarzenie tradycyjnego, immunosupresyjnego leczenia chorób autoimmunologicznych z okresowym, immunokorekcyjnym zastosowaniem hormonów grasicy. Trzymiesięczna kuracja TFX u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) poskutkowała zmniejszeniem obrzęków stawów i dolegliwości bólowych z jednoczesnym zwiększeniem ruchomości stawów i poprawie wskaźników serologicznych.

Tymoterapia prześwietlona; najnowsze wyniki badań

Wraz z udoskonalaniem metod badawczych, rola przypisywana hormonom wchodzących w skład preparatu TFX znacząco rosła. W ostatnim trzydziestoleciu, sama Tymozyna alfa-1 była przedmiotem intensywnych badań przedklinicznych i klinicznych, które zweryfikować miały jej przydatność terapeutyczną w leczeniu chorób zakaźnych; zarówno w monoterapii, jak i w terapiach skojarzonych. Mimo różnic w ocenie skuteczności, wszystkie badania wskazują bezsprzecznie na bezprecedensowy wręcz profil bezpieczeństwa Tymozyny alfa-1.

Tymozyna skutecznie hamowała replikację wirusa WZW typu B. Wzmocniony efekt zaobserwowano jednak dopiero po upływie dłuższego czasu od zaprzestania leczenia. Po 12 miesiącach efekt stawał się istotny statystycznie, co może mieć związek ze znanym efektem stymulacji immunologicznej hormonów grasicy związanej z cyklicznością sygnałów hormonalnych.

Tymozynę alfa-1 przetestowano również w przypadkach ostrej sepsy. Wyniki wskazują, że w przypadku sepsy to ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna i zaburzenia immunologiczne a nie zaś sama infekcja, odgrywają rolę nadrzędną; zasadnym staje się zatem poszukiwanie czynników immunomodulujących. Tymozyna alfa-1 włączona do terapii samodzielnie lub w formie skojarzonej w sposób statystycznie istotny wpływa na obniżenie poziomu śmiertelności; średnia śmiertelność wyniosła 35,27%, śmiertelność w grupie z leczonej Talfa-1 – 28,50%, zaś w grupach kontrolnych – 42,25%.

W badaniach klinicznych przetestowano również wpływ tymozyny stosowanej w przypadku zakażeń grzybiczych. Efekty inwazyjnych zakażeń Aspergillus sp. są jednym z jednym z istotniejszych problemów współczesnej transplantologii, odpowiadając za niemal 40% śmiertelności po przeszczepach. Współczynnik śmiertelności NMR (niezwiązanej z nawrotem – a więc głównie związanej z infekcjami) w grupie leczonej Talfa-1 wynosił 7%, co w porównaniu w 33% notowanymi w grupie kontrolnej (poddanej jedynie naświetlaniom i leczeniu cytostatykami) jest wynikiem szczególnie godnym odnotowania. W konsekwencji poprawienia wskaźnika NMR, w sposób istotny poprawie uległo również przeżycie wolne od zdarzeń (EFS) w grupie leczonej tymozyną (42% vs 20% w grupie kontrolnej).

Silne wsparcie układu odpornościowego

Niedawno ukończone i wciąż trwające projekty badawcze wydają się potwierdzać zasadność stosowania hormonów grasicy w celu ogólnoustrojowego wzmocnienia odporności. Tak szerokie pole zastosowań nie wynika jednak z braku specyficzności funkcjonalnej hormonów grasicy; większość jednostek chorobowych, o ile nie jest bezpośrednio związana z nadaktywnością bądź niedostateczną aktywnością układu immunologicznego, wymaga bezpośredniego wsparcia odpornościowej odpowiedzi komórkowej; wsparcie to stanowią z kolei hormony grasicy.

Skuteczność tymoterapii jest jednak bezwzględnie związana ze sprawnie funkcjonującą grasicą; hormony grasicy mogą jedynie zastępować bądź uzupełniać dokrewne funkcje tego narządu. Niedojrzałe komórki T (tymocyty) pod wpływem hormonów grasicy osiągają pierwsze stadia swego różnicowania. Nie mogą one jednak osiągnąć dojrzałości bez następujących po sobie etapów selekcji, która odbywa się już bezpośrednio w grasicy. Innymi słowy, samo istnienie sprawnego narządu wciąż pozostaje kluczowe i nie jest możliwe zastąpienie jej funkcji egzogennymi odpowiednikami hormonów grasicy.

Sytuacja wygląda jednak zgoła odmiennie w przypadku wtórnego niedoboru odporności przy jednoczesnym istnieniu chociażby fragmentów czynnej grasicy, która umożliwiałaby prawidłowy przebieg dojrzewania limfocytów T w obrębie swej tkanki. Z taką sytuacją do czynienia mamy w większości przypadków. Zespół objawów wtórego niedoboru odporności i związana z nim zapadalność na choroby infekcyjne i nowotworowe ma często swe źródło w upośledzeniu czynności grasicy; w tym jej funkcji dokrewnych.

Brak bezpośrednich efektów immunosupresorowych bądź immunomodulacyjnych oraz brak stwierdzonych klinicznie efektów ubocznych, w tym objawów przedawkowania oraz silne wsparcie klinicznych dowodów skuteczności tymoterapii jawią się jako silne argumenty przemawiające na korzyść tej metody terapeutycznej; zwłaszcza w obliczu niedawno opracowanych, nieinwazyjnych form hormonów grasicy dostępnych na rynku.

Komentowanie niedostępne