Autor: Do dnia dzisiejszego funkcja grasicy pozostaje niemal nieznana w szerszej świadomości. Wynika to w dużej mierze z bardzo pobieżnego rozumienia złożonych mechanizmów układu immunologicznego, które ciężko jest opisać w sposób intuicyjny bez popadania w nadmierne uproszczenia.
Tymczasem odkrycia ostatniego półwiecza związane ze zgłębieniem funkcji grasicy okazały się być jednym z donośniejszych zwycięstw współczesnej nauki, otwierających drogę do nowych możliwości terapeutycznych. Organ, któremu od lat odmawiano pełnienia jakiejkolwiek istotnej funkcji, postawiony został w centrum zrozumienia wzajemnych zależności definiujących sprawnie funkcjonujący system odpornościowy.
Historia odkrycia
Mimo, że samo jej istnienie Grasicy (Thymus) od ponad dwóch tysięcy lat nie było tajemnicą, rola tego narządu długo pozostawała niezgłębiona. Zauważalnie zanikający w dorosłym życiu narząd tkwiący w kluczowym miejscu w mostku rozbudzał niegdyś wyobraźnię – w starożytnej Grecji upatrywano się w niej nawet siedziby ludzkiej duszy (Thymos to w wolnym tłumaczeniu duch lub dusza).i Dopiero XVIII wieku, dzięki raczkującej technice mikroskopii i barwienia tkanek, skojarzono fakt współwystępowania jądrzastych komórek obecnych we krwi obwodowej oraz – w wyjątkowo dużym zagęszczeniu – w węzłach chłonnych i właśnie grasicy. Odkrycie komórek tych – znanych dzisiaj jako limfocyty – zapoczątkuje w przyszłości pojmowanie grasicy jako organu pełniącego potencjalnie istotną funkcję dla systemu odpornościowego.
Musiały jednak minąć kolejne dwa stulecia, by naukowcy mogli tę zależność dostrzec. Jeszcze w latach pięćdziesiątych mylnie przypisywano grasicy funkcję organu ewolucyjnie martwego. Próby skojarzenia potencjalnej funkcji narządu z faktem wysokiego zagęszczenia limfocytów próbowano wyjaśnić opisując organ jako potencjalne cmentarzysko martwych komórek, alternatywnie jako miejsce „przechowywania” długożyjących, immunologicznych komórek pamięci.ii Sprawę utrudniał fakt, że najpopularniejsza z ówczesnych metod pozwalających na odkrywanie funkcji narządów bądź ich części – czyli całkowite ich usunięcie z żywego organizmu i śledzenie następstw takiej operacji, całkowicie zawiodła. Dorosłe króliki po przeprowadzeniu tymektomii (usunięciu grasicy), prócz nieistotnego statystycznie wahania poziomu immunoglobin, nie wykazały żadnych jednoznacznych, negatywnych efektów.iii
Immunologiczny trop
Prawdziwy zwrot w rozumieniu kluczowego znaczenia prawidłowo funkcjonującej grasicy dla odporności człowieka nastąpić miał dopiero w latach 60 XX wieku. Francuski badacz australijskiego pochodzenia J. F. Millera, w swych pracach niedotyczących bezpośrednio tego narządu dostrzegł przytomnie, że usunięcie grasicy w okresie okołonarodzeniowym niemalże całkowicie paraliżuje układ odpornościowy, uniemożliwiając prawidłowy rozwój organizmu. iv
Efekt nie budził najmniejszych wątpliwości. Zwierzęta pozbawione we wczesnym etapie swojego życia gruczołu, któremu przez lata odmawiano funkcji, traciły zdolność rozwoju, regeneracji czy obrony przed chorobotwórczymi drobnoustrojami. Równocześnie, znacząco wzrastała częstość występowania nowotworów oraz chorób autoimmunologicznych, wynikających z braku tolerancji własnych tkanek. Odwrócenie objawów „choroby marnienia” (wasting disease) okazało się być możliwe dopiero po retransplantacji tymektynizowanych zwierząt.
Odkrycie zbiegło się z lawinowym wzrostem zainteresowania świata nauki funkcjami odpornościowymi narządów i komórek nie w pełni dotąd scharakteryzowanych. Możliwości, jakie dawał rozwój technologii pozwalały już zgłębić cechy i związane z nimi funkcje najważniejszych podgrup limfocytów. Z końcem lat osiemdziesiątych, gdy wzajemne zależności między Limfocytami B, T, komórkami żernymi, centralnymi narządami układu odpornościowego oraz czynnikami humoralnymi stawały się wyraźne, funkcje grasicy stawały się jasne.
Od ewolucyjnego zapomnienia do narządu centralnego
Równoległy rozwój embriologii wyjaśnić zdołał spustoszenie, które w młodym organizmie okazało się być skutkiem resekcji grasicy. Przewrotnie – ostatni organ, którego funkcję zdołano poznać okazał się być jednocześnie pierwszym narządem osiągającym już w okresie życia płodowego pełen rozwój funkcjonalny i czynnościowy. Mając na uwadze stopniowe zanikanie grasicy, znacznie przyspieszające tuż po osiągnięciu dojrzałości płciowej, celnie wnioskowano, że narząd ten pełnię swych funkcji odgrywać musi na wczesnych etapach osobniczego rozwoju.
Obserwując znaczne ograniczenie liczby limfocytów cyrkulujących we krwi oraz peryferyjnych narządach układu odpornościowego jako bezpośrednie następstwo tymektomii, J. F. Miller postulował w prestiżowym „The Lancet” na początku lat 60; „Podczas embriogenezy, grasica produkować może komórki immunokompetentne, które w chwili urodzenia migrowałyby stopniowo do swych miejsc docelowych. Sugerowałoby to, że limfocyty opuszczające grasicę są w jakiś sposób selekcjonowane”.v Szybki rozwój biologii molekularnej pozwolił udowodnić, że w swych rozważaniach, Miller miał rację – co więcej, selekcja w grasicy stanowi klucz komórkowej, immunologicznej specjalizacji. Obecnie wiemy już, że większość komórek niedojrzałych limfocytów kierowanych do grasicy (tzw. tymocytów) napływa do niej już w 7-8 tygodniu ciąży; usunięcie lub upośledzenie funkcji tego narządu przed dojrzewaniem i dalszą migracją komórek musiała więc zakończyć się całkowitym upośledzeniem układu.
Narodziny odporności swoistej – limfocyty grasiczozależne
Wraz ze wzrostem zainteresowania świata nauki mechanizmami immunologicznej odpowiedzi komórkowej, odrębność funkcjonalna poszczególnych podgrup limfocytów stawała się faktem. Manifestujące swe pochodzenie literą T (Thymus), limfocyty grasiczozależne dzielą się na kilka podgrup w zależności od pełnionej funkcji.
Niezależnie jednak od tego, czy w formie dojrzałej stanowią główną linię obrony przeciw patogenom wewnątrzkomórkowym (Limfocyty T cytotoksyczne, Tc), pubudzają odpowiedź odpornościową (limfocyty T pomocnicze, Th), czy może wręcz przeciwnie – tłumią nadmierną reakcję immunologiczną (limfocyty Treg); wszystkie ulegają dojrzewaniu i silnej selekcji w grasicy. Formę dojrzałą osiąga raptem 5% wszystkich komórek tam trafiających. Co zatem znamienne; mimo że ogromna większość w pełni funkcjonalnych Limfocytów T „rodzi się” w grasicy, większość z nich również w niej umiera.vi
Skrajnie surowe metody selekcji nie mogą jednak dziwić. Limfocyty T opuszczające grasicę charakteryzować się muszą przede wszystkim zdolnością do rozpoznawania własnych tkanek organizmu (tak zwanych antygenów zgodności tkankowej – MHC). Funkcjonalność ta jest kluczowa; to właśnie za pośrednictwem receptorów MHC odbywa się prezentacja antygenu – mechanizm, który stanowi fundament komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Odróżnianie obcych, potencjalnie groźnych cząstek od komórek somatycznych lub ich fragmentów stanowi zatem podstawę współcześnie rozumianej immunologii, niosąc za sobą szereg następstw.
Rozpoznawanie komórek jest etapem inicjującym kaskadę reakcji, kluczowym jest zatem „dostrojenie” systemu, zapewniając mu odpowiednią czułość. Zbyt wysokie powinowactwo wiążę się bowiem z istotnym ryzykiem reakcji autoimmunologicznej, zagrażającej organizmowi. Selekcja musi zatem przebiegać kilkuetapowo, eliminując komórki niewykazujące żądanych funkcjonalności oraz te, których skuteczność funkcjonalna jest niewspółmiernie wysoka, narażając inne komórki do odwrócenia się przeciwko własnemu organizmowi.
Pierwszy etap (selekcja pozytywna) angażuje mechanizm zaprogramowanej śmierci komórek (tzw. Apoptozy) następującej na skutek kryzysu enzymatycznego w ich wnętrzu. Ucieczka przed apoptozą możliwa jest jedynie poprzez rozpoznanie i przyłączenie tymocytu do obecnych w grasicy komórek opiekuńczych poprzez bezpośrednie wiązanie receptorów tkwiących na powierzchni limfocytów T (tzw. TCR) do tkwiących na powierzchni komórek opiekuńczych receptorów zgodności tkankowej MHC.vii Pomoc enzymatyczna, którą natychmiastowo otrzymują od komórek opiekuńczych kończy pomyślnie etap selekcji pozytywnej.
Mimo silnej presji selekcyjnej na tym etapie, dopiero runda druga eliminuje ponad 80 % kandydatów. By ograniczyć potencjalne efekty autoagresywne, na drodze konfrontacji z komórkami żernymi; makrofagami, eliminowane zostają wszelkie komórki (prócz niewielkiej populacji Limfocytów Treg), które z MHC wiążą się w zbyt silny sposób. Dopiero po ukończeniu selekcji negatywnej, w pełni kompetentne limfocyty gotowe są do uzyskania pełnej, funkcjonalnej gotowości.
Grasica w centrum terapeutycznych zainteresowań
Prawidłowa ścieżka rozwojowa Limfocytów T wyprowadza je zatem ze szpiku kostnego, skąd trafiają do grasicy jako niedojrzałe tymocyty. Dopiero w grasicy następuje ich stopniowe dojrzewanie, selekcyjna weryfikacja fenotypu i właściwości czynnościowych, skąd część z nich kierowana jest do tkanek i peryferyjnych narządów układu odpornościowego, by pełnić w nich właściwe im funkcje.
Mimo tytanicznej pracy narządu w pierwszych latach życia, grasica pozostaje narządem czynnym nawet w okresie swego postępującego zaniku. Pierwotne zaopatrzenie organizmu w dożywotni zapas wysoko wyspecjalizowanych, wielozadaniowych limfocytów T nie powoduje bowiem ustania aktywności gruczołu.
W kolejnych latach życia, mimo swego postępującego zaniku, grasica wykazuje okresowe wzmożenia swej hormonalnej i limfopoetycznej aktywności.viii Dbając o aktualne potrzeby organizmu, grasica dostarcza ilościowych i jakościowych uzupełnień; w niektórych przypadkach sterując niemal immunologią organizmu.
Postępujący z wiekiem spadek aktywności grasicy, związany z jej wrażliwością na bodźce stresogenne i uboczne efekty różnych leków stopniowo redukuje możliwości uzupełnień układu immunologicznego, co prowadzi w prostej linii do wystąpienia zespołu objawów wtórego niedoboru odpornościowego, co wiąże się ze zwiększoną zapadalnością na choroby wieku starszego, nowotwory lub choroby infekcyjne.ix
Już kilka lat po odkryciu kluczowej funkcji grasicy, naukowcy postawili sobie ten narząd za cel terapeutyczny. Udowodnienie w latach osiemdziesiątych istotnej funkcji dokrewnej grasicy otworzyło możliwości poszukiwania metod immunokorekcyjnych wykorzystujących potencjał terapeutyczny, jaki dają hormony grasicy.x W opracowaniu metody terapeutycznej opartej na tych przesłankach, zwanej tymoterapią, kluczową rolę odegrali również Polscy naukowcy.xi
i Miller J.F.A.P, „ The discovery of thymus function and of thymus‐derived lymphocytes”, Immunological reviews, 20th Aug 2010.
ii Miller J.F.A.P, “Revisiting Thymus Function”, Frontiers in Immunology, 28 Aug 2014.
iii Maclean L.D., Zak S.J., Varco R.L, Good R.A.,“The role of the thymus in antibody production; an experimental study of the immune response in thymectomized rabbits.”, Transplant Bull (1956)
iv Miller J.F.A.P, “The golden anniversary of the thymus”, Nature Reviews Immunology, 27th May 2011.
v Miller J.F.A.P, “Immunological function of a thymus”, Lancet 2, 748-749, Sep 1961.
vi Matsuyama, M. “Autoradiographic analysis of lymphopoiesis and lymphocyte migration in myce bearing multiple thymus grafts.” Journal of Experimental Medicine, 123(3), 1966.
vii Takahama Y. Journey through the thymus: stromal guides for T‐cell development and selection. Nature reviews Immunology. 2006.
viii Dąbrowski M., “Grasica, odporność, zdrowie. Podstawy immunokorekcji hormonami grasicy”, Triangulum M.B.P, Wrocław 2006.
ix Camerini, E. Garaci, “Historical review of thymosin a 1 in infectious diseases”, Expert Opinion on Biological Therapy, vol 15, 2015.
x Sztein M.B., Goldstein A.L “Thymic hormones – a clinical update”, Springer Seminars in Immunopathology, 1986.
xi Skotnicki A. B. „Therapeutic application of calf thymus extract (TFX). Medical Oncology & Tumor Pharmacotherapy, 1989, 6, 31.
